Surrogat-Variablen

Verwendung von Surrogat-Variablen bei der Entscheidung in adaptiven Enrichment-Designs

Projektbeginn: 2013
Zeitraum: Juli 2013 - Juni 2016
Projektleitung:Prof.Dr. Werner Brannath (Teilprojektleiter)
Forschungsteam: Matthias Brückner, Susanna Di Termini
Förderung: Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)
Kooperationen:BMBF-Verbundprojekt: Biostatistische Methoden zur effizienten Evaluation von Individualisierten Therapien (BIMIT) gemeinsam mit Universität Heidelberg, Universität Göttingen und Industriepartnern

Teilprojekt des BMBF-Verbundprojektes "Biostatistische Methoden zur effizienten Evaluation von Individualisierten Therapien (BIMIT)'' mit den Projektpartnern Prof.Dr. Meinhard Kieser (Universität Heidelberg) und Prof.Dr. Tim Friede (Universität Göttingen).

Individualisierte Therapien spielen für die pharmazeutische Industrie bei der klinischen Entwicklung von Arzneimitteln und Medizinprodukten eine stark zunehmende Rolle, und sie sind Gegenstand des Zukunftsprojektes „Krankheiten besser therapieren mit individualisierter Medizin“ der Hightech-Strategie der Bundesregierung. Für den Nachweis der Wirksamkeit individualisierter Therapien in klinischen Studien wurden so genannte adaptive Enrichment-Designs vorgeschlagen, bei den gezielt und basierenden auf Informationen aus Daten innerhalb und außerhalb der Studie Wirksamkeit in spezifischen Biomarker-Subpopulationen nachgewiesen werden kann.

Studien bzw. Studienphasen zur Identifikation und Bestätigung von Subpopulationen basieren oft auf indirekten Wirksamkeitsgrößen, sogenannten Surrogat-Markern, die schneller und umfassender erhoben werden können als die direkten Wirksamkeitsgrößen in den späteren, konfirmatorischen Studien. Surrogat-Marker spielen unter anderem in der Onkologie eine tragende Rolle. Als Surrogat für die primäre klinisch relevante Zielvariable „Überlebenszeit“ wird z.B. häufig die Rate der Patienten mit hinreichender Tumorreduktion (Tumor Response Rate) oder das progressionsfreie Überleben verwendet. Neuere Surrogat-Marker basieren auf differenzierteren Untersuchungen und versuchen, das Risiko für Metastasen vollständiger zu berücksichtigen (z.B.PET-Scans in NHL, MRD für CLL oder pathologisches CR in frühem Brustkrebs). Erst die Verwendung von Surrogat-Markern ermöglicht es, den Entwicklungs- und Zulassungsprozess in realistischer Zeit zu gestalten. Sie birgt allerdings die Gefahr von Fehlentscheidungen, wenn die Korrelation zwischen Surrogat und klinischer Variabler wie auch der Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit im Surrogat und der Wirksamkeit in der klinischen Variablen unsicher und schwach sind. Obwohl Surrogat-Marker in frühen Phasen der Entwicklung von Medikamenten routinemäßig verwendet werden, gibt es bisher keine systematische Untersuchung über die mit der Verwendung von Surrogat-Markern verbundenen Fehlentscheidungsrisiken. In den kürzlich entwickelten adaptiven Enrichment-Designs, die in späten Phasen des Entwicklungsprozesses verwendet werden, sind diese Risiken von besonderer Bedeutung. Ziel dieses Projektes ist es, die Verlässlichkeit und die Möglichkeiten zur Optimierung der Entscheidung auf der Basis von Surrogat-Markern und primärer klinischer Variable in Population-Enrichment-Designs zu untersuchen. Hierbei sollen Fehlentscheidungsraten quantifiziert und die Entscheidungsprozesse optimiert werden. Bei dieser Entscheidung soll die gesamte vorliegende Information über Surrogat- und primärer klinischer Zielvariable eingehen können. Zudem sollen Testmethoden entwickelt werden, für die sich die asymptotische Kontrolle des Fehlers 1. Art strikt beweisen lassen.