Laboratorium für Molekulare Diabetologie

Fragen zur Forschung in der Molekularen Diabetologie

Warum entsteht Diabetes? Warum stirbt die β-Zelle und wie können wir das verhindern? Daran forschen Wissenschaftler:innen am Laboratorium für Molekulare Diabetologie der Universität Bremen. Diabetes mellitus, die Zuckerkrankheit, betrifft weltweit über 430 Millionen Menschen; die Zahl der Erkrankten steigt jährlich weiter, wenn nicht dringend Maßnahmen zur Bekämpfung der Erkrankung ergriffen werden. Patient:innen mit Diabetes leiden in besonderem Maße unter der derzeitigen COVID-19 Pandemie; die Viruserkrankung hat nicht nur einen schwerwiegenderen Verlauf, sondern auch Auswirkungen auf die chronische diabetische Stoffwechsellage im Körper. Die Ursache für Diabetes ist eine verminderte Insulinsekretion und ein Absterben der β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse. Sowohl die Autoimmunkrankheit Typ 1 Diabetes, die schon im Kindesalter auftritt, als auch der durch Übergewicht und Bewegungsmangel verursachte Typ 2 Diabetes entsteht aufgrund des Verlusts der insulinsezernierenden β-Zellen. Eine neue und vielversprechende Strategie in der kausalen Behandlung des Diabetes ist es, das Überleben der β-Zelle zu fördern, denn die aktuell verfügbaren Behandlungen von Diabetes dienen lediglich der Linderung der Symptome und sind nicht gegen die Ursachen der Krankheit selbst gerichtet.

Mittels chemisch neuer Arzneistoffe oder modifizierter RNAs mit hoher Zellspezifität, geringerem Nebenwirkungspotential und gut steuerbarer Wirkungsweise können Wissenschaftler:innen Proteine, die direkt den Verlust der insulinproduzierenden β-Zellen auslösen, ausschalten und damit die Entstehung des Diabetes verhindern. Das ist das Ziel ihrer Arbeit.

Für ihre Forschung setzen die Wissenschaftler:innen Mäuse ein, die Diabetes entwickeln, dessen Mechanismen ähnlich der Erkrankung im Menschen einhergehen mit einem Verlust des Überlebens und der Funktion der β-Zellen. Für eine präklinische Studie werden jeweils Tiere benötigt, die mit Placebo und mit den Arzneistoffen behandelt werden. Die verschiedenen Arzneistoffwirkungen müssen während der Studie genau untersucht und kontrolliert werden. Die Forschenden führen unsere Studien ausschließlich innerhalb von der Senatorischen Behörde genehmigten Tierversuche durch. Die wichtigsten Organe werden entnommen und diese werden nach Abschluss der Studie auch für die Lehre im Labor genutzt. Hier können Studierende sehr gut die Funktionen und die Morphologie der Organe untersuchen und leisten dabei einen Anteil zur Entwicklung neuer Therapien gegen Diabetes.

Es gibt zahlreiche sehr gute Alternativmethoden. Bevor die Wissenschaftler:innen ihre Studien im Tierversuch durchführen, werden die Konzepte in Zellversuchen getestet. Dafür stehen ihnen verschiedene β-Zelllinien, also β-zell-ähnliche Zellen zu Verfügung, in denen sie genau die Mechanismen des β-Zellverlusts und der Diabetesentstehung in der Zellkultur analysieren. Sie stimulieren die Zellen dabei mit hohen Zucker- und Fettsäurekonzentrationen, also genau das, was auch Typ 2 Diabetes auslöst. Oder sie arbeiten mit bestimmten Viren und entzündlichen Botenstoffen, die an der Entstehung von Typ 1 Diabetes beteiligt sind. Durch genetische Analysen finden sie in diesen Versuchen, welche zellulären Signalwege die Störung der β-Zelle auslösen. Zunächst testen sie die entsprechenden Arzneistoffe, die gegen diese Störung gerichtet sind und untersuchen dann, ob genau dies auch im humanen Diabetes vorliegt. Dafür bekommen sie Zellen von Organspender:innen, die Ihre Zustimmung gegeben haben, dass Wissenschaftler:innen diese Zellen in der Forschung verwenden dürfen. Diese Experimente mit humanen Zellen sind vorher von einer Ethikkommission genau begutachtet und genehmigt worden.

Bis die Projekte im Tierversuch getestet werden, vergehen mehrere Jahre intensiver Forschung. Doch wie und ob so ein Medikament wirklich in einem intakten Gesamtorganismus wirkt, kann nur im Tierversuch getestet werden, da es sich um komplexe physiologische und pathophysiologische Stoffwechselprozesse handelt. Alle vorausgegangenen Zellversuche führen dazu, dass die Zahl der Tiere so gering wie möglich gehalten werden kann.

Wenn die Wirkung in der Maus bestätigt werden konnte, schließen sich klinische Studien an. Doch dies ist ein langer Weg. Dann ist es besonders wichtig, wenn Untersuchungen aus dem Zell- und Tierversuch in der Klinik bereits einzeln bestätigt werden können. Beispielsweise konnte eine Patientin mit schwerem Diabetes und über Jahre mit hohen Zuckerwerten eine komplette Normalisierung ihres Blutzuckers durch den neuentwickelten Arzneistoff erreichen. Wissenschaftler:innen hoffen, dass dieser Erfolg in der Therapie der Zuckerkrankheit in größeren klinischen Studien bestätigt werden kann und ihre Untersuchungen vielen Menschen in Zukunft helfen können.

© Universität Bremen
Gewöhnung der Mäuse an die Umgebung und an die Behandlung sind Voraussetzungen für das Wohlbefinden der Tiere und damit für erfolgreiche präklinische Studien.
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Neue RNA-basierte Arzneistoffe werden subcutan injiziert und wirken direkt und spezifisch in den insulinproduzieren Zellen der Bauchspeicheldrüse.
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Die Wirksamkeit der Arzneistoffe wird durch Blutzuckermessungen, für die es aufgrund moderner Sensoren nur einen sehr kleinen Blutstropfen benötigt, überprüft. Menschen, die an Diabetes erkrankt sind, nutzen dieselben Messgeräte.
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Im Labor werden Hormonsekretion und Entzündungsmarker sowie genetische und morphologische Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse analysiert.
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Die Mäuse leben in speziellen Kunststoffkäfigen zusammen. Hier finden sie Rückzugsmöglichkeiten und Material zum Bauen, Nagen und Spielen. Sie bekommen regelmäßig frisches Wasser und Futter, die Räume sind zentral belüftet, temperiert und unterliegen einem regelmäßigen Tag-Nacht Rhythmus.